ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного препарата Доквир

Торговое наименование

Доквир

Группировочное наименование

Тенофовир + Эмтрицитабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Действующие вещества:
Тенофовира дизопроксила фумарат – 300,0 мг;
Эмтрицитабин – 200,0 мг
Вспомогательные вещества:
Ядро: лактозы моногидрат – 72,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 245,0 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) – 35,0 мг; кроскармелоза натрия – 60,0 мг; гидроксипропилметилцеллюлоза Е 15 (гипромеллоза Е 15) – 9,0 мг; магния стеарат – 9,0 мг.
Пленочная водорастворимая оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза Е 5 (гипромеллоза Е 5) – 14,0 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) – 1,8 мг; титана диоксид – 4,0 мг; полисорбат 80 – 0,2 мг.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

противовирусное [ВИЧ] средство.

КОД АТХ

J05AR03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доквир – это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Механизм действия 

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются внутриклеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. 

Эмфицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется.

Противовирусная активность

В исследованиях in vitro отмечался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ отмечался аддитивный или синергитический эффект.

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1 -инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/1, или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/1, оказались также устойчивы к
ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину. тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивуднном, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксида фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.

У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату. 

Дети

Безопасность и эффективность комбинированного препарата с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

Фармакокинетика

Препарат Доквир представляет собой комбинацию фиксированных доз эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Всасывание

Биоэквивалентность одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, комбинированного препарата и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приёма комбинированного препарата внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир.
Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приема натощак. Прием комбинированного препарата с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmax тенофовира приблизительно на 35% и 15%, соответственно, по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания
тенофовира рекомендуется принимать препарат Доквир вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови
составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием З’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-0-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы
цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир, не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP.

Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5’-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой. 

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. 

Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали. 

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались

Дети

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетика тенофовира у детей (до 18 лет) не изучалась.

Нарушение функции почек

Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема в виде отдельных препаратов или в составе комбинированного препарата. 

Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата пациентами с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК>80 мл/мин, легкое нарушение -
если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин).

Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг*ч/мд (6%). 25 мкг*ч/мл (23%) и 34 мкг*ч/мл (6%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг*ч/мл (30%), 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней Сmin, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические проявления этого неизвестны. 

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг*ч/мл (19%), а концентрация тенофовира. в период более 48 часов, повышается до 42857 нг*ч/мл (29%).

Пациентам с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз препарата Доквир.

Применение комбинированного препарата противопоказано у пациентов с КК<30 мл/мин или тем, кто находится на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50-60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции печени маловероятна.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ) с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовнра не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Сmax и AUCo-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени, и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции:
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими
антиретровирусными препаратами.
Лечение ВИЧ-1 инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к
нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или которым не подходят схемы
лечения на основе агентов первой линии вследствие токсичности.
Доконтактная профилактика (ДКП):
В сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи
половым путем ВИЧ-1 инфекции у взрослых при повышенном риске.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.

• Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена) (для показания «Лечение ВИЧ-1 инфекции»).
• Детский возраст до 18 лет (для показания «Доконтактная профилактика (ДКП)»).
• Пациенты детского возраста до 18 лет с нарушением функции почек.
• Почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).
• Период грудного вскармливания.
• Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
• Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
• У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозогалактозной мальабсорбцией.
• Применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1 статусом, пациентам с нарушением функции почек (КК < 60 мл/мин).

С осторожностью

• у пациентов с сахарным диабетом;
• у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);
• у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);
• у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с
другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);
• совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В (ВГВ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• Пациентам с нарушением функции почек (КК ?60 мл/мин) (для показания «Лечение ВИЧ1-инфекции»);
• Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов
беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия
на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или
тенофовира. Исследования па животных не указывали на токсическое воздействие
эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при
необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата Доквир во
время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко.
Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны.
Поэтому не следует применять препарат Доквир в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во
избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии комбинированного препарата на фертильность у людей.
Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или
тенофовира на фертильность.

Способ применения и дозы

Внутрь, предпочтительно с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Таблетку препарата Доквир можно принять сразу после ее растворения приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Назначение препарата Доквир должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 35 кг: 1 таблетка в сутки.

Профилактика ВИЧ у взрослых: 1 таблетка в сутки.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из
компонентов препарата Доквир, пациента следует перевести на прием отдельных
препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по
медицинскому применению указанных препаратов.

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема
дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Доквир и вернуться к
обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы
препарата Доквир прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то
пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к
обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата Доквир возникла рвота, следует принять
еще одну таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата
Доквир, то еще одну таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у лиц с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Взрослые с нарушением функции почек:

Препарат Доквир следует применять у отдельных лиц с КК<80 мл/мин, если
потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск.
См. таблицу 1 в полной инструкции к препарату.
Также в полной инструкции см. подробную информацию о побочном действии.

Передозировка

В случае передозировки, за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.

Поскольку в препарате Доквир содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами, могут возникать также при применении препарата Доквир. Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности.

Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СYР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.

* Подробную информацию о взаимодействии с другими лекарственными средствами см. в полной инструкции к препарату.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

При появлении головокружения пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 200 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. 
По 30 таблеток помещают в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.